Comment prévenir le risque hémorragique lié à l’hypertension portale (HTP) chez les patients devant être traités par Atezolizumab et Bevacizumab ?
Edito 2022 du Club Francophone pour l’Etude de l’Hypertension Portale
L’association Atezolizumab + Bevacizumab est depuis peu le traitement de première intention du carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé (1). Contrairement aux craintes fondées sur les essais de phase 2 de monothérapie Bevacizumab dans lesquels le taux d’hémorragies liées à l’HTP était de 10% (2), ce risque est faible (2,6%) sous Atezolizumab + Bevacizumab contre 0,4% sous Sorafenib, et comparable à celui des autres essais de phase 3 (1,3). Dans lmbrave 150, les patients étaient exclus en cas d’hémorragie dans les 6 derniers mois ou en l’absence de prophylaxie efficace. Dans « la vraie vie », une évaluation minutieuse du risque d’hémorragie lié à l’hypertension portale est nécessaire et une prévention primaire indispensable avant le traitement ( 4 ).
Selon les recommandations Baveno VII, un traitement par bêta-bloquants non cardiosélectifs ( de préférence le carvédilol) est recommandé en cas de cirrhose compensée avec HTP cliniquement significative, définie par la présence de varices œsophagiennes ou gastriques, d’ascite radiologique, de circulation collatérale, ou d’une élasticité < 25 Kpa en raison du risque accru de décompensation de cirrhose (5). En l’absence d’HTP cliniquement significative, une endoscopie de dépistage est indiquée lorsque les plaquettes sont s 150 000/mm3 ou l’élasticité < 20 Kpa. Si des varices sont objectivées, une prophylaxie primaire par bêta-bloquants non cardiosélectifs en première intention est indiquée, quelle que soit leur taille. En cas de contre-indication ou d’intolérance aux béta-bloquants, des ligatures doivent être réalisées.
En cas de CHC avancé avec ou sans obstruction portale, l’HTP peut s’aggraver rapidement et les critères de Baveno ne sont plus applicables (3). Une endoscopie de moins de 6 mois est donc préconisée avant l’instauration du Bevacizumab ( 4 ). Chez les patients n’ayant pas d’indication à une prophylaxie primaire, une endoscopie annuelle paraît raisonnable.
Avec le Bevacizumab les ligatures posent plusieurs problèmes : a) une hémorragie par chute d’escarre survient dans 2,3 à 7, 7% des cas, 10 à 12 jours après une ligature avec un HR de 8,84, 95CI = [2,85-27,02] en cas de CHC (6); b) le Bevacizumab peut retarder la cicatrisation des ulcères post ligatures. Un délai de 4 semaines est habituellement recommandé après une chirurgie avant d’instaurer le Bevacizumab, et de 7 à 14 jours pour des gestes moins invasifs (7,8) ; c) l’éradication des varices nécessite 3 à 4 sessions espacées idéalement toutes les 2 à 3 semaines risquant de retarder le traitement du CHC (9).
Sous Atézolizumab + Bevacizumab, si une hémorragie survient, le traitement bêta–bloquant non cardiosélectif doit être associé, en prévention secondaire, aux ligatures réalisées idéalement toutes les 2 à 3 semaines jusqu’à éradication. Chez les patients en bon état général et non décompensés dans les suites, plusieurs questions se posent: Combien de temps interrompre le Bévacizumab du fait du risque de retard de cicatrisation et de récidive hémorragique? Faut-il poursuivre l’Atézolizumab en monothérapie jusqu’à éradication ? Existe-t-il une contre-indication définitive à la bithérapie ? D’autres anti VEGF comme les anti-tyrosine kinases auraient un effet bénéfique sur l’HTP. A contrario l’immunothérapie pourrait aug:nenter les résistances intrahépatiques (3).
Bien qu’il n’y ait pas de données publiées contre-indiquant formellement la reprise de la bithérapie, une antityrosine kinase pourrait être une alternative plus sure. La décision doit probablement prendre en compte, au cas par cas, la réponse initiale au traitement.
Isabelle Ollivier-Hourmand et Delphine Weil, pour le conseil d’administration du club.
Le club remercie Manon Allaire et Christophe Bureau pour leur relecture.
Références :
1) Finn RS, et al, Atezolizumab plus Bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma, N En9IJ Med. 2020;382:1894-1905.
2) Fang P, et al. Emcacy and safety of Bevacizumab for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma: a systematic revlew of phase 11 trials, PloS One. 2012;7:e49717.
3) Allaire M, et al. Portal hypertension and hepatocellular carcinoma: Des liaisons dangereuses. Liver International. 2021;41:1734-1743,
4) Gordan JO, et al. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: ASCO Guidelines. J Clin Oncol. 2020 ;39:4317-4345.
5) De Franchis R. et al. Renewlng consensus ln portal hypertension: Report of the Baveno Vil Consensus Workshop: J Hepatol. 2022 (sous presse),
6) Duenas E, et al, Ulcer bleeding after band ligation of esophageal varices; Ri.sk factors and prognosis, Die Llver Dis. 2020 Jan;SZ(l}:79-83,
7) Erinjerl JP, et al, Timing of administration ofbevacizumab chemotherapy affects wound healing after chestwall port placement Cancer. 2011 Mar 15;117(6):1296-30.
8) Kriegel 1, et al, Wound healing and catheter thrombosls after lmplantable venous access devlce placement ln 266 breast cancers treaœd with bevaclzumab therapy. Antlcancer Drugs. 2011 Nov;22(10):1020-3
9) Lo GH, et al. Endoscopie variceal ligation plus nadolol and sucralfate compared with ligation alone for the prevention of variceal rebleeding: A prospective, randomized trial. Hepalology. 2000;32(3):461-65.