MUTATIONS DANS LE GÈNE FOPV ET FORME FAMILIALE DE VEINOPATHIE PORTALE OBLITÉRANTE

La veinopathie portale oblitérante est une hépatopathie chronique rare pouvant être responsable d’une hypertension portale non-cirrhotique. De rares cas de formes familiales de veinopathie portale oblitérante ont été décrites dans la littérature. Cette étude a effectué un séquencage haut débit afin d’identifier un gène causal de cette hépatopathie dans une famille dont les deux enfants et le père sont atteints de veinopathie portale oblitérante. Une mutation d’un nouveau gène du chromosome 4 a été identifié chez tous les cas de cette famille et ce nouveau gène a été appelé FOPV pour familial obliterative portal veinopathy. Des mutations dans ce gène ont été identifiées dans une deuxième famille atteinte de forme autosomique dominante de veinopathie portale oblitérante.

Au total, des formes familiales de veinopathie portale oblitérante pourrait être secondaire à des mutations germinales dans le gène FOPV. Cette étude ouvre de nouveaux horizons dans la prédisposition génétique aux maladies vasculaires du foie.

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RECHERCHE SÉLECTIVE DES MUTATIONS CALRÉTICULINE CHEZ LES MALADES AVEC THROMBOSE VEINEUSE SPLANCHNIQUE : RÉSULTATS D’UNE ÉTUDE DU RÉSEAU FRANÇAIS DES MALADIES VASCULAIRES DU FOIE

Il existe un lien très étroit entre syndrome myéloprolifératif et thromboses veineuses splanchniques (thrombose porte primitive et syndrome de Budd-Chiari). La mutation JAK2v617f est trouvée chez 80 à 90% des malades avec syndrome myéloprolifératif et thrombose veineuses splanchniques. Des mutations du gène Calréticuline ont aussi été décrites récemment chez 1 à 2% des malades avec thrombose veineuse splanchnique. Ces mutations de Calréticuline sont mutuellement exclusives de JAK2v617f.

Cette étude du réseau Français des maladies vasculaire du foie s’est attachée à déterminer chez quels malades les mutations de Calréticuline doivent être cherchées.

Parmi 312 malades Français avec thrombose veineuse splanchnique, 5 avaient une mutation de Calreticuline, tous avec une hauteur de rate ≥16 cm et un taux de plaquettes >200×109/L. Ces critères avaient une valeur prédictive positive de 56% (5/9) et une valeur prédictive négative de 100% (0/233) pour l’identification des mutations de Calreticuline.

Ces critères ont été validés dans une cohorte Espagnole comprenant 209 malades avec thrombose veineuse splanchnique.

En conclusion, les mutations de Calreticuline doivent être cherchées chez les malades avec une hauteur de rate ≥16 cm et un taux de plaquettes >200×109/L, évitant 96% de tests inutiles.

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FACTEURS PRÉDICTIFS DE NÉCROSE INTESTINALE AU COURS DE L’ISCHÉMIE MÉSENTÉRIQUE AIGUË : ÉTUDE PROSPECTIVE

Le « Stroke center » intestinal à l’hôpital Beaujon a analysé les cas des 69 malades admis entre 2009 et 2015 pour ischémie mésentérique aiguë. Les causes d’ischémie mésentérique aiguë étaient artérielle, veineuse, et non occlusive chez 61%, 37%, et 2% des malades, respectivement. 34% des malades ont eu une évolution défavorable définie par une nécrose intestinale transmurale.

Les facteurs associés à une nécrose intestinale transmurale étaient en analyse multivariée une défaillance d’organe (hazard ratio: 3.1), une lactatémie >2 mmol/L (hazard ratio: 4.1) et une dilatation d’une anse intestinale > 2.5 cm (hazard ratio: 2.6). Les malades qui avaient 0, 1, 2, and 3 facteurs avaient des taux de nécrose intestinale transmurale de 3%, 38%, 89%, et 100% respectivement.

Une prise en compte de ces 3 facteurs pourrait permettre d’éviter des résections intestinales inutiles en cas d’ischémie mésentérique aiguë.

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ANTICOAGULANTS DIRECTS CHEZ LES MALADES AYANT UNE HÉPATOPATHIE

Les anticoagulants directs dont de plus en plus utilisés mais les données sur leur sureté et leur efficacité chez les malades du foie sont limitées. Cette étude du réseau Européen des maladies vasculaires du foie (VALDIG) a inclus 94 malades, dont 36 avaient une cirrhose et 58 une thrombose splanchnique sans cirrhose, traités par anticoagulants directs(rivaroxaban dans 83%, dabigatran chez 11% et apixaban chez 6%). Les malades ont été suivis en médiane 15 mois pour ceux atteints de cirrhose et 26 mois pour ceux sans cirrhose. 17% des malades ont eu des effets indésirables dont 1 récidive de thrombose porte et 5 hémorragies. Les anticoagulants directs ont été interrompus chez 3 malades. Il n’y a eu aucune dégradation de la fonction hépatique ou rénale durant le suivi.

Les anticoagulants directs semblent donc sûrs et efficaces chez les malades du foie.

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HYPERTENSION PORTALE CHEZ LES ENFANTS : VARICES À HAUT RISQUE, PROPHYLAXIE PRIMAIRE ET CONSÉQUENCE DES SAIGNEMENTS

La prophylaxie des hémorragies digestives est débattue chez les enfants avec hypertension portale en raison du nombre limité d’études, du manque de données sur les signes endoscopiques prédictifs de saignement et en raison de l’idée que la mortalité est faible après un premier épisode d’hémorragie.

Cette étude rétrospective Française a inclus 1300 enfants avec hypertension portale, pris en charge entre 1989 et 2014. Des varices considérées comme à haut risque (varices œsophagiennes de grade 3 ou varices de grade 2 avec signes rouges ou varices gastriques) étaient présentes chez 96% des enfants saignant spontanément vs. 11% de ceux ne saignant pas sans prophylaxie, quelle que soit la cause de l’hypertension portale. Des complications engageant le pronostic vital survenaient chez 19% des enfants saignant de varices à haut risque et atteints de cirrhose. Une fois la prophylaxie de la rupture de varices instaurée (chirurgicale, radiologique, ou endoscopique, mais pas de bêtabloquants), la survie sans hémorragie à 10 ans était de 96 % chez les enfants avec hypertension portale non cirrhotique et 72% chez les enfants avec cirrhose.

La prophylaxie de l’hémorragie digestive chez les enfants avec varices à haut risque est donc efficace et sûre.

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SYNDROME DE BUDD-CHIARI: UNE CAUSE RARE MAIS GRAVE D’INSUFFISANCE HÉPATIQUE AIGUË

La révélation aiguë, voire fulminante, du syndrome de Budd-Chiari reste rare et peu de séries sont disponibles. Ce travail rétrospectif multicentrique a évalué le pronostic des patients admis pour syndrome de Budd-Chiari avec insuffisance hépatique aiguë. Trente-neuf cas ont été analysés, la plupart (2/3) ayant un état prothrombotique mis en évidence. Le pronostic était mauvais avec une mortalité hospitalière de 60%. La transplantation hépatique a été proposée dans un tiers des cas et un tiers des patients ont bénéficié de la mise en place d’un TIPS. La gravité de cette pathologie et le recours à des procédures spécialisées (TIPS, transplantation) justifient le recours très rapide à un centre expert en cas de diagnostic de défaillance hépatique aiguë compliquant un syndrome de Budd-Chiari.

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ETAT PROCOAGULANT ET CIRRHOSE: RÔLE DU FACTEUR VON WILLEBRAND ET D’UN ÉTAT PROCOAGULANT

Bien que la cirrhose soit associée à une baisse des facteurs de coagulation, il est suggéré que les patients atteints de cirrhose soient à plus haut risque de développer des complications thromboitiques, notamment en raison d’un baisse des facteurs anticoagulants fabriqués par le foie. A titre d’exemple, une étude italienne (Villa et al. Gastroenterology 2012) a démontré que le traitement par HBPM des patients ayant une cirrhose avec un score de Child-Pugh B avaient une meilleure survie et moins de complications hépatiques que les patients traités par placebo. Ce bénéfice des HBPM serait en partie lié à la prévention des phénomènes thrombotiques hépatiques, qu’ils touchent la microcirculation ou le tronc porte et ses branches, ainsi qu’en retardant le phénomène d' »extinction parenchymateuse » proposé par Wanless.

Dans ce travail grec, les auteurs ont analysé le rôle des facteurs impliqués dans l’hémostase sur la survenue d’événements hépatiques chez 102 patients cirrhotiques présentant une thrombopénie. Plus la cirrhose était avancée, plus les patients présentaient un déséquilibre de la coagulation orientant vers un phénotype thrombotique. En particulier, le facteur von Willebrand et le rapport du facteur VIII sur la protéine C prédisaient la mortalité, le risque d’hémorragie variqueuse et la survenue d’une ascite. Cette étude suggère donc que le traitement anticoagulant des patients ayant une cirrhose sévère pourrait permettre de diminuer les complications hépatiques et la mortalité.

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ETUDE DE PHASE 3 DU DÉFIBROTIDE DANS LE TRAITEMENT DE LA MALADIE VEINO-OCCLUSIVE (SYNDROME D’OBSTRUCTION SINUSOIDALE) AVEC DÉFAILLANCE MULTIVISCÉRALE

La maladie veino-occlusive hépatique (aussi appelée syndrome d’obstruction sinusoïdale ; MVO/SOS) est une complication potentiellement fatale de la greffe de moelle. Lorsque la MVO/SOS est associée à une défaillance multiviscérale, la mortalité est supérieure à 80%. Le défibrotide a montré des résultats encourageants dans les études de phase 2. Le but de cette étude de phase 3 multicentrique internationale était de déterminer l’efficacité du défibrotide dans la MVO/SOS hépatique associée à une défaillance multiviscérale. 102 malades avec MVO/SOS hépatique associée à une défaillance multiviscérale ont été traités entre 2006 et 2008 par défibrotide. Ils ont été comparés à 32 témoins historiques. Le défibrotide améliorait le critère de jugement primaire qui était la survie à 100 jours, celle-ci passant de 25 à 38% (p=0.01). Le défibrotide améliorait aussi le critère de jugement secondaire qui était la réponse complète, celle-ci passant de 12 à 25% (p=0.02). Il n’y avait pas de différence sur les effets secondaires et notamment pas sur la fréquence des épisodes hémorragiques. Malgré le design imparfait de cette étude (comparaison historique), le défibrotide semble améliorer la survie des malades atteints de MVO/SOS hépatique associée à une défaillance multiviscérale. Le pronostic reste néanmoins sombre et le coût de ce traitement élevé.

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PARAMÈTRES DE COAGULATION ET HÉMORRAGIES MAJEURES CHEZ LES MALADES ATTEINTS DE CIRRHOSE EN RÉANIMATION

Une étude Autrichienne a évalué l’impact des anomalies des paramètres de la coagulation sur la survenu d’hémorragie majeure chez malades atteints de cirrhose en réanimation. 211 malades ont été inclus : 35 avec et 176 sans hémorragie majeure durant leur hospitalisation. Les taux à l’admission de fibrinogène, de plaquettes, et le TCA étaient différents entre les malades développant ou pas une hémorragie. En revanche, le TP n’était pas associé aux hémorragies. Les facteurs prédisant indépendamment la survenue d’hémorragie étaient un taux de plaquette à l’admission < 30. 109/L, un fibrinogène < 0.6 g/L, et un TCA > 100 sec. Les malades développant une hémorragie avaint une survie à 1 an plus faible que les malades sans hémorragie (89% and 68%)

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UNE MUTATION RÉCESSIVE DU GÈNE DGUOK ASSOCIÉE À L’HYPERTENSION PORTALE NON CIRRHOTIQUE

Les causes et les mécanismes menant au développement d’une hypertension portale non cirrhotique restent mal connus.

L’analyse de 8 cas pédiatriques d’hypertension portale non cirrhotique en utilisant une technique de « séquençage tout exon » a montré l’existence d’une mutation faux-sens récurrente homozygote rare du gène de la deoxyguonosine kinase (DGUOK) chez 3 enfants. DGUOK est une  deoxyguanosine kinase nécessaire à la réplication de l’ADN mitochondrial.

De manière intéressante, la didanosine – qui pourrait favoriser le développement de l’hypertension portale non cirrhotique, entraine aussi une diminution de 60% des taux de la protéine deoxyguanosine kinase. La recherche de cette mutation pourrait permettre d’identifier les malades à risque de développer sous didanosine pour infection VIH une hypertension portale non cirrhotique.

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