Publication des articles de veille scientifique

CHANGEMENTS DE CONCEPTS CONCERNANT LA COAGULOPATHIE DU CIRRHOTIQUE

Notre compréhension de la coagulation des malades atteints de cirrhose a beaucoup changé au cours des 10 dernières années. Cette revue par l’équipe de Milan, qui a beaucoup contribué à ces changements, fait un état des lieux de nos connaissances sur ce domaine. Des aspects théoriques y sont abordés, mais aussi des aspects très pratiques dont la prévention et le traitement des hémorragies liées aux gestes invasifs.

VALIDATION DES CRITÈRES DE BAVENO VI SUR LE DÉPISTAGE DES VARICES ŒSOPHAGIENNES

Un des grands changements de la dernière conférence de consensus de Bavéno sur l’hypertension portale a été le fait de considérer que les malades ayant une élasticité hépatique < 20 kPa et un taux de plaquettes > 150’000/mm3 ont un risque très faible d’avoir des varices nécessitant un traitement et qu’en conséquence il n’est pas nécessaire d’effectuer une endoscopie digestive haute de dépistage à ces malades.

Dans cette lettre, les auteurs résument les études ayant testé ces critères et publiées à ce jour soit sous forme d’article soit sous forme de communication en congrès. Neuf études ont inclus au total plus de 2500 malades. Elles valident clairement ce critère de Baveno VI puisqu’en l’appliquant à 1000 malades « rate » des varices nécessitant un traitement chez seulement 3 malades. Cette stratégie permet d’éviter 20% d‘endoscopies.

LE REGORAFENIB EN SECONDE LIGNE AUGMENTE LA SURVIE DES PATIENTS AVEC CARCINOMES HÉPATOCELLULAIRES AVANCÉS

Jusqu’à récemment aucun traitement n’avait montré son efficacité après échec d’un traitement par Sorafenib dans les carcinomes hépatocellulaires (CHC) avancés (BCLC B ayant progressé après chimio-embolisation intra-artérielle ou BCLC C). Une étude de phase 3 multicentrique internationale randomisée a comparé le Regorafenib (379 patients), un inhibiteur de tyrosine kinase inhibant RAF, KIT, RET, PDGFR, VEGFR1 et TIE2, au placebo (174 patients). Pour être inclus, les patients devaient être Child Pugh A et avoir été tolérant au Sorafenib (≥400 mg/jour pendant plus de 20 jours pendant 28 jours). La survie globale était de 10.6 mois dans le groupe Regorafenib contre 7.8 mois dans le groupe placebo (P<0.0001). Le taux de réponse radiologique, la survie sans progression, le temps à progression étaient significativement augmentée dans le groupe Regorafenib. Le pourcentage d’effets secondaires était plus important dans le groupe Regorafenib avec plus de fatigue, d’hypertension artérielle, de diarrhée et de syndrome main-pied (53% de syndrome main pied dont 13% de grade 3). En conclusion, le Regorafenib augmente la survie globale des patients ayant un CHC avancé après progression sous Sorafenib et l’ayant correctement toléré.

CLASSIFICATION MOLÉCULAIRE DES ADÉNOMES HÉPATOCELLULAIRES : DES FACTEURS DE RISQUE AU COMPLICATIONS

Depuis 10 ans, les adénomes hépatocellulaires ont été démembrés en plusieurs sous-groupes basés sur l’identification des altérations génétiques tumorales. Les différents sous-groupes d’adénomes sont les suivants : adénomes mutés HNF1A, adénomes inflammatoires, adénomes mutés β-caténine et adénomes dits inclassés car sans caractéristiques moléculaires identifiées. Une étude rétrospective multicentrique française a comparé la classification moléculaire des adénomes hépatocellulaires avec les facteurs de risque, les caractéristiques cliniques et histologiques ainsi qu’avec la survenue de complications hémorragiques et de transformation en carcinome hépatocellulaire. Premièrement, un nouveau sous-groupe d’adénomes (auparavant inclassés) a été identifié et caractérisé par l’activation de la voie de signalisation sonic hedgehog (appelé adénome sonic hedgehog) due à une fusion entre le gène INHBE et GLI1. De plus, la survenue des différents sous groupes d’adénomes hépatocellulaires était dépendante de la balance d’exposition entre les oestrogènes et les androgènes ainsi que du niveau d’exposition aux oestrogènes pendant la vie. Ainsi les adénomes inflammatoires étaient associés à une exposition importante aux oestrogènes durant la vie alors que les adénomes β-caténine étaient associés à une importante exposition aux androgènes. Enfin, les adénomes β-caténine (muté dans l’exon 3) étaient associés à un risque élevé de transformation maligne tandis que les adénomes sonic hedgehog étaient associés à un risque élevé d’hémorragie tumorale.

En conclusion, la mise à jour de la classification moléculaire des adénomes hépatocellulaires a confirmé la forte association entre le sous-type d’adénomes et les facteurs de risque, les caractéristiques cliniques et histologiques ainsi que le type de complications.

PRONOSTIC À LONG TERME DE LA MALADIE ALCOOLIQUE DU FOIE

Une équipe autrichienne a étudié les facteurs pronostiques cliniques et histologiques de survie à long terme chez les patients ayant une maladie alcoolique du foie dite compensée (sans signes d’insuffisance hépatique et d’hypertension portale, n=60) et chez les patients ayant une maladie alcoolique du foie dite décompensée (avec signes d’insuffisance hépatique et/ou d’hypertension portale, n=132). La cirrhose était plus fréquente dans le groupe des patients décompensés (83% contre 40% dans le groupe compensé) tandis que le pourcentage de signes histologiques d’hépatite alcoolique aigue était identique dans les deux groupes (environ 40%). Dans le groupe des patients ayant une maladie alcoolique du foie compensée, seul le degré de fibrose histologique (fibrose avancé F3/F4) était prédictif du décès à long terme. Chez les patients décompensés, le sexe féminin, une bilirubine élevée, un INR bas et de la fibrose périsinusoïdale étaient associée de manière indépendant à un risque de décès à long terme. L’abstinence était associée à une meilleure survie à long terme dans les deux groupes de patients mais ce facteur ne sortait pas de manière indépendant en analyse multivariée.

En conclusion, le degré de fibrose a un rôle pronostic chez les patients avec une maladie alcoolique du foie compensée et le degré d’insuffisance hépatique, le sexe et la fibrose péri sinusoïdale sont des facteurs de risque de décès chez les patients décompensés.

MALADIE HÉPATIQUE DE L’ENFANT : TRANSITION À L’ÂGE ADULTE

Cette revue publiée récemment fait le point chez patients touchés par des pathologies hépatiques chroniques pendant l’enfance (Syndrome d’Alagille, atrésie des voies biliaires, maladie génétique des transporteurs biliaires, déficit en alpha1 anti trypsine, hépatite auto-immune, maladie de Wilson….) des difficultés lors de la transition à l’âge adulte. Les difficultés en particulier d’observance et de suivi lors de l’adolescence sont abordées et les particularités de chaque pathologie hépatique pédiatrique sont soulignées.

L’ANALYSE DES BIOPSIES HÉPATIQUES DES PATIENTS OBÈSES LORS LA CHIRURGIE BARIATRIQUE PERMET DE MIEUX COMPRENDRE L’HISTOIRE NATURELLE DE LA NAFLD

Cette étude Française a inclus 798 patients avec obésité sévère traités par chirurgie bariatrique pendant laquelle une biopsie hépatique était réalisée de façon systématique. 619 patients (78%) avaient une NAFLD : 340 (43%) une stéatose et 279 (35%) une NASH dont 59 avec une fibrose avancée F3 ou F4 (7%). Les patients avec un foie normal étaient significativement plus jeunes que les patients avec NAFLD. Le pourcentage de masse grasse diminuait avec la sévérité de la maladie hépatique alors que le ratio masse grasse du tronc sur masse grasse des membres augmentait. En plus d’apporter des données épidémiologiques importantes, ces résultats suggèrent que la NAFLD résulte d’un déplacement du stockage de la masse grasse du tissu sous-cutané vers le tissu viscéral avec l’âge.

LA VITAMINE D POURRAIT PRÉVENIR LA NASH EN PRÉSERVANT LE MICROBIOTE INTESTINAL

Le syndrome métabolique et la NASH sont associés d’une part à un déficit en vitamine D et d’autre part à un microbiote intestinal altéré, appelé dysbiose. Dans ce travail, des chercheurs Chinois ont utilisé un modèle animal de NASH : la souris soumise à un régime riche en graisses et à un déficit en vitamine D. Dans ce modèle, les auteurs ont mis en évidence une dysbiose liée à la diminution des certaines protéines aux propriétés anti-bactériennes : les défensines. En traitant ces souris par l’administration d’une de ces défensines, les auteurs ont pu faire régresser la dysbiose et faire diminuer significativement l’insulinorésistance et la stéatose hépatique. Ces résultats suggèrent que la voie de signalisation de la vitamine D pourrait être le support de nouvelles pistes thérapeutiques dans la NASH.

MÊME APRÈS ÉRADICATION VIRALE, LE VIRUS DE L’HÉPATITE C PEUT PERSISTER DANS LE GREFFON HÉPATIQUE DES PATIENTS TRANSPLANTÉS !

La réponse virologique soutenue (RVS), c’est à dire l’absence de détection de l’ARN du virus C circulant dans la plasma par PCR, 12 semaines après la fin du traitement, définit l’éradication virale et est désormais souvent obtenue grâce aux agents antiviraux directs même dans le contexte particulier du traitement des patients après transplantation hépatique. Cette étude Américaine a suivi 134 patients présentant une récidive virale C après transplantation hépatique, traités par agents antiviraux directs sans interféron. La réponse virologique soutenue (RVS) a été obtenue chez 129 patients. Parmi ces 129 patients : 14 patients (10%) étaient non répondeurs sur le plan biochimique, c’est à dire présentant des transaminases anormales après RVS. 9 de ces 14 patients ont eu une biopsie de leur greffon et chez 4 d’entre eux, l’ARN du virus était détecté dans la biopsie hépatique, témoignant d’une infection occulte. Les auteurs ont montré la présence du brin négatif de l’ARN du virus C, preuve de la réplication active du virus C dans le greffon. Cette infection occulte est possiblement favorisée par l’immunosuppression après la greffe. Reste à évaluer si elle est responsable de l’élévation persistante des transaminases et surtout quelle sera son évolution : entrainera-t-elle une récidive virale C ?

IMMUNOTHÉRAPIE ANTI-CTLA4 CHEZ LES PATIENTS AVEC CHC AVANCÉS TRAITÉS PAR ABLATION PERCUTANÉE

Cette étude de phase 2 publiée par dans Journal Of Hepatology rapporte les résultats de la combinaison d’une ablation percutanée en association avec un anticorps anti-CTLA4 (tremelimumab) dans les CHC avancés classés BCLC B et C. L’ablation percutanée ne traitait qu’une partie des lésions tumorales et avaient pour but de « booster » la réponse immunitaire anti-tumorale. La tolérance du traitement combiné était bonne avec la survenue de rash cutané chez quelques patients. 26% des patients ont présentés une réponse partielle évaluée sur les lésions non traitées par la radiofréquence. La survie globale médiane était de 12.3 mois.

Au total, la combinaison de l’ablation percutanée avec des anticorps anti-CTLA4 est associée à des réponses tumorales partielles dans une étude de phase 2 dans les CHC avancés.