Dans sa décision n° 2026.0022/DC/SEM du 5 février 2026, le collège de la HAS a autorisé l’accès précoce au resmétirom pour traiter les patients atteints de stéatohépatite métabolique avec fibrose avancée F3, prenant en compte en particulier les résultats de l’étude MAESTRO-NASH publiée en 2024 (Harrison et al. N Engl J Med 2024). Cette étude a inclus des patients avec stéatohépatite et fibrose F1b, F2 et F3 dont la définition reposait sur la réalisation d’une biopsie hépatique à l’inclusion, avec évaluation de l’efficacité après 52 semaines de traitement. Les deux critères de jugement principaux étaient la résolution histologique de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose, et l’amélioration d’au moins un stade de fibrose sans aggravation du score d’activité histologique. Suite à cette décision du 5 février 2026, la Haute autorité de santé a sollicité l’AFEF pour qu’elle puisse émettre des critères diagnostiques de la stéatohépatite avec fibrose F3 et de suivi de l’efficacité du traitement par resmétirom, qui ne se baseraient pas sur la biopsie hépatique sur laquelle a été évaluée l’efficacité du resmétirom.
En dehors d’un essai clinique, l’évaluation de la sévérité de la stéatohépatite métabolique repose essentiellement sur des méthodes non invasives, dont l’efficacité est surtout démontrée pour l’évaluation de la fibrose, les scores non invasifs d’activité étant beaucoup moins performants. Dans un programme d’accès précoce ou de droit commun, il paraît peu réaliste de recommander la réalisation de biopsies hépatiques avant traitement et un an plus tard pour évaluer l’efficacité thérapeutique. En outre, le caractère invasif et potentiellement risqué de la biopsie hépatique la rend peu acceptable pour les patients.
Nous disposons de deux textes publiés pour préciser les critères non invasifs d’accès au resmétirom et pour déterminer quand ce traitement ne semble pas efficace. L’un des textes a été produit par la société américaine d’hépatologie (AASLD, Chen et al. Hepatology 2024), l’autre par un groupe d’experts du domaine (Noureddin et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2024). Tous deux se basent principalement sur les données de l’étude MAESTRO-NASH tout en soulignant le fait que les méthodes non invasives sont imparfaitement corrélées aux données histologiques.
Les experts mandatés par l’AFEF (Pr Jérôme Boursier, Dr Lucia Parlati, Pr Philippe Mathurin), son président (Pr Georges-Philippe Pageaux) et son secrétaire général (Pr Alexandre Louvet) ont échangé sur la meilleure manière de répondre à la sollicitation de la HAS concernant l’accès au traitement par resmétirom pour les patients correspondant aux critères de l’accès précoce (fibrose F3) et ont retenu de manière consensuelle les éléments suivants :
1. Accès au traitement
Les patients sont candidats au traitement en cas de biopsie confirmant la présence simultanée d’une stéatohépatite métabolique et d’une fibrose avancée F3 (selon la classification du MASH CRN). En l’absence de biopsie disponible, nous recommandons de définir les candidats au traitement par la présence conjointe des trois éléments suivants :
- Présence d’une stéatose hépatique métabolique définie par la présence concomitante des trois critères suivants : i) stéatose hépatique avérée par l’imagerie (échographie) ou un paramètre CAP à plus de 275 dB/m ou une IRM montrant une stéatose supérieure à 5% ; ii) dans un contexte métabolique (surpoids/obésité, hypertension artérielle, prédiabète/diabète, dyslipidémie) ; et iii) sans autre cause de stéatose hépatique.
- Transaminases ALAT à plus de 25 UI/l chez la femme ou 33 UI/l chez l’homme. Ces taux ont été choisis sur la base d’un texte de recommandations définissant le seuil anormal des transaminases (Kwo et al. Am J Gastroenterol 2017). Dans la mesure où plus de 80% des patients inclus dans l’essai de phase 3 MAESTRO-NASH avaient un taux d’ALAT à plus de 30 UI/l, ces valeurs seuils correspondent au contexte de validation de l’efficacité thérapeutique du resmetirom.
- Une fibrose avancée définie par une dureté hépatique mesurée par élastométrie impulsionnelle (Fibroscan®) entre 10 et 20 kPa, sur la base de la revue publiée par Castera et al. (N Engl J Med 2025) et de l’étude française publiée par Boursier et al. (J Hepatol 2016, supplément de l’article). Pour les patients ayant une valeur entre 15 et 20 kPa, en raison d’une prévalence de la cirrhose autour de 20%, il est nécessaire de rechercher des signes évocateurs de cirrhose (thrombopénie <150.000/mm3, dysmorphie hépatique en imagerie, présence de signes cliniques, radiologiques ou endoscopiques d’hypertension portale). Chez ces patients avec signes évocateurs de cirrhose, l’utilisation du resmétirom n’est pas autorisée, et ce dans l’attente des résultats de l’étude de phase 3 MAESTRO-NASH-OUTCOMES qui évalue la sécurité d’emploi et l’efficacité du resmétirom en cas de cirrhose compensée.
2. Critères d’efficacité du traitement
Nous recommandons un suivi des transaminases après un mois de traitement par le resmétirom (pour évaluer la sécurité d’emploi), à trois mois puis trimestriel pendant un an au total, dans le même laboratoire afin de pouvoir interpréter l’évolution sous traitement (mêmes normes de laboratoire).
Pour définir l’échec au traitement, nous recommandons d’utiliser l’absence d’amélioration des transaminases (taux identique au taux préthérapeutique ou plus élevé) après 6 mois d’utilisation de resmétirom malgré l’absence de données solides issues de l’essai MAESTRO-NASH. Ce délai de 6 mois est plus précoce que dans l’essai randomisé de phase 3 MAESTRO-NASH, mais nous choisissons cette date de point sur la base des données d’efficacité d’autres médicaments utilisés pour traiter d’autres maladies chroniques du foie (hépatite virale chronique B, hépatite virale chronique C, cholangite biliaire primitive, hépatite auto-immune, etc.). Ceci permettra de ne pas exposer inutilement les patients à un traitement qui ne semble pas leur apporter de bénéfice.
Pour définir l’efficacité du traitement, nous nous basons sur une exposition au resmétirom de 12 mois et recommandons une amélioration des transaminases avec une baisse d’au moins 25% des ALAT, ce qui correspond à la baisse moyenne observée sous resmétirom 80mg dans l’étude MAESTRO-NASH. Nous proposons d’y adjoindre l’absence d’aggravation de l’élastométrie hépatique initiale qui est définie par une augmentation de 30% ou plus de la dureté hépatique mesurée par le Fibroscan par rapport à la valeur de référence avant de débuter le traitement. Nous ne retenons pas de critère d’efficacité sur la base de l’amélioration de l’élastométrie car une durée de traitement d’un an paraît insuffisante pour observer une régression classée comme significative dans la stéatose hépatique métabolique.
Pour l’AFEF,
Alexandre Louvet, Secrétaire Général
Georges-Philippe Pageaux, Président
Jérôme Boursier, expert désigné par l’AFEF
Philippe Mathurin, expert désigné par l’AFEF
Lucia Parlati, experte désignée par l’AFEF