L’introduction des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) a profondément transformé la prise en charge thérapeutique du carcinome hépatocellulaire (CHC) au cours des dernières années. Comparativement aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), les traitements systémiques reposant sur les ICI ont démontré une amélioration significative de la survie globale, tout en étant associés à une meilleure qualité de vie sous traitement. Au-delà du bénéfice en survie, les réponses tumorales obtenues ont permis, chez certains patients, un downstaging tumoral rendant possible l’accès à des traitements à visée curative. Cette évolution marque un changement majeur du paradigme thérapeutique du CHC avancé, dans lequel le downstaging tumoral et l’accès secondaire à une stratégie curative constituent désormais des objectifs thérapeutiques pour une population sélectionnée de patients. Dans ce contexte, la recherche de réponses thérapeutiques plus profondes a conduit au développement de stratégies combinant traitements locorégionaux et immunothérapie. En effet, les approches locorégionales, telles que l’ablation, la chimioembolisation transartérielle (TACE) ou la radioembolisation interne sélective (TARE), induisent une libération d’antigènes tumoraux et la production de cytokines pro-inflammatoires, contribuant au remodelage du microenvironnement tumoral. L’immunothérapie pourrait ainsi potentialiser cette réponse immune initiale en favorisant l’activation, l’expansion et la persistance des lymphocytes T spécifiques de la tumeur, conduisant à un meilleur contrôle tumoral. Par ailleurs, l’association d’ITK ou d’anticorps monoclonaux ciblant le VEGF pourrait limiter les effets pro-tumoraux de certaines cytokines et de l’angiogenèse, renforçant ainsi l’efficacité globale de ces stratégies thérapeutiques combinées.
Deux essais randomisés de phase III récemment publiés, EMERALD-1 et LEAP-012, ont apporté des éléments cliniques en faveur des stratégies associant traitements locorégionaux et thérapies systémiques. L’essai EMERALD-1 a évalué la TACE en association soit au durvalumab seul, soit à la combinaison durvalumab-bevacizumab, comparativement à la TACE seule. Seul le bras combinant durvalumab et bevacizumab a démontré un bénéfice clinique significatif, avec une amélioration de la survie sans progression médiane de 15,0 mois versus 8,2 mois (HR=0,77 ; p=0,032). Ce bénéfice s’accompagnait d’une augmentation du taux de réponse objective, évalué selon les critères RECIST 1.1, atteignant environ 44 % dans le bras combiné, contre 30 % dans le bras TACE seule. L’essai LEAP-012, évaluant l’association lenvatinib-pembrolizumab combinée à la TACE versus la TACE seule, a également mis en évidence une amélioration significative de la survie sans progression, avec une médiane d’environ 14,6 mois contre 10 mois (HR=0,66; p=0,0002). Cette amélioration s’accompagnait d’une augmentation marquée du taux de réponse objective, évalué selon les critères mRECIST, atteignant environ 71 % dans le bras combiné, contre 50 % dans le bras contrôle. Cependant, ces résultats encourageants doivent être interprétés avec prudence, dans la mesure où le bénéfice clinique observé s’accompagnait d’une augmentation significative de la toxicité. Dans l’essai EMERALD-1, les événements indésirables de grade ≥ 3 étaient plus fréquents dans le bras TACE combinée avec le durvalumab-bevacizumab, avec 45 % d’événements de grade 3-4 et 10 % de décès, contre respectivement 23 % et 6 % dans le bras TACE seule. De même, dans l’essai LEAP-012, 70 % des patients du bras combiné présentaient des événements indésirables de grade 3-4 et 2 % de décès, contre respectivement 31 % et moins de 1 % dans le bras TACE seule.
Ces données soulignent la nécessité d’une sélection des patients susceptibles de bénéficier de ces stratégies combinées, afin d’optimiser le rapport bénéfice-risque. Cette problématique revêt une importance particulière dans le CHC, dont l’évolution s’inscrit le plus souvent dans un contexte de cirrhose sous-jacente. La préservation de la fonction hépatique constitue en effet un déterminant majeur de la survie et conditionne non seulement la tolérance aux traitements combinés, mais également l’accès à des lignes thérapeutiques ultérieures en cas de progression de la maladie. Dans ce contexte, ces résultats interrogent le choix des critères d’évaluation retenus dans les essais randomisés. La survie sans progression, classiquement utilisée dans le CHC intermédiaire, ne rend que partiellement compte de la complexité de la maladie, notamment en raison de l’impact majeur de la fonction hépatique et du risque de décompensation. Le développement d’indicateurs composites, tels que le time to failure of treatment strategy (TTFS), apparaît dès lors intéressante. Ce critère, qui peut prend en compte non seulement la progression tumorale, mais également la perte de bénéfice clinique, la toxicité et la détérioration de la fonction hépatique, est désormais exploré dans certains essais récents, notamment l’étude ABC-HCC comparant l’association atezolizumab-bevacizumab à la TACE dans le CHC intermédiaire.
Par ailleurs, l’utilisation croissante des ICIs à des stades de plus en plus précoces du CHC soulève de nouvelles questions stratégiques majeures. Quelles options thérapeutiques proposer en cas de récidive après une exposition préalable aux ICIs ? Le rechallenge par ICIs est-il pertinent et, le cas échéant, chez quels patients ? De même, le séquençage optimal entre immunothérapie et traitement locorégional reste à définir : administration en amont, en concomitance ou en aval de la procédure. À ce stade, les recommandations de l’AFEF ne préconisent pas l’utilisation systématique des combinaisons associant traitements locorégionaux et immunothérapie en dehors des essais cliniques, soulignant la nécessité de consolider les données disponibles, notamment les données de survie globale, avant une généralisation en pratique courante.
En définitive, l’essor des stratégies associant traitements locorégionaux et immunothérapie témoigne de la profonde mutation en cours dans la prise en charge du CHC. Si les premiers signaux cliniques sont encourageants, de nombreuses questions demeurent quant à l’identification des patients susceptibles d’en tirer le plus grand bénéfice, au séquençage optimal des traitements du CHC et à la manière dont ces approches pourront s’intégrer dans le parcours de soins.