Du nouveau du côté du Carcinome Hépatocellulaire (CHC) avec l’étude qui vient d’être publiée dans Nature Communications (1) par une équipe française spécialiste du métabolisme. Ce travail ouvre tout un champ d’investigations sur le facteur de transcription ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) par la démonstration moléculaire de son rôle en tant qu’oncogène du foie.
Ces chercheurs travaillent depuis plusieurs années sur ce facteur de transcription et leurs travaux ont permis de montrer que ChREBP est un régulateur majeur dans le contrôle transcriptionnel du flux de glucose par la lipogenèse de novo dans le foie et le tissu adipeux blanc (2-4). ChREBP apparaît désormais comme un coordinateur métabolique central dans une variété de tissus mais également comme un modulateur clé de la communication inter-organes. La dérégulation de ses fonctions est associée au développement de maladies métaboliques telles que le diabète de type 2 et la MAFLD qui sont des facteurs de risque pour le développement du CHC (5).
Étant donné son rôle déterminant dans le contrôle du métabolisme énergétique de l’hépatocyte et de la reprogrammation métabolique des cellules tumorales pour soutenir leur propre développement, cette équipe a exploré le rôle de ChREBP dans la cancérogenèse hépatique.
Ce travail a montré que l’expression de ChREBP est systématiquement augmentée dans la tumeur en comparaison avec le tissu adjacent non tumoral dans 10 cohortes indépendantes de CHC humains (Databases publiques regroupant près de 1500 patients). Des analyses bio-informatiques complémentaires ont également permis de montrer que les tumeurs exprimant ChREBP correspondaient à des tumeurs de plus mauvais pronostic. Les patients présentant une forte expression de ChREBP dans leur tumeur ont une espérance de vie réduite comparativement aux patients avec une faible expression de ChREBP. Ces données humaines sont les premières évidences attestant d’un rôle de ChREBP dans les mécanismes d’initiation et du développement du CHC. Afin de confirmer ces observations et disséquer les mécanismes moléculaires qui sous-tendent le rôle de ChREBP dans la tumorigenèse hépatique, cette équipe a développé des modèles précliniques de CHC chez la souris. Tout d’abord, la surexpression d’une forme active de ChREBP dans le foie murin par la technique de transposition non virale par « sleeping beauty » conduit dans 100% des cas au développement d’un CHC en 12 mois. À l’inverse, l’invalidation de ChREBP par CRISPR/Cas9, dans différentes lignées carcinomateuses de CHC diminue la prolifération cellulaire et le développement de tumeurs, démontrant l’importance de ChREBP dans les mécanismes de la croissance tumorale à travers une reprogrammation métabolique. Les auteurs ont démontré que ChREBP réorganise les flux métaboliques du glucose et de la glutamine afin d’améliorer la synthèse de novo des nucléotides et des acides gras au service de la prolifération cellulaire. Ces résultats fondamentaux apportent la première évidence expérimentale que ChREBP se comporte comme un oncogène hépatique, et l’augmentation de son activité dans l’hépatocyte suffit à elle seule à soutenir le développement du CHC chez la souris.
Par ailleurs, ce travail a également fait la preuve de concept que le facteur de transcription ChREBP représente chez l’homme une cible de choix pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques du CHC. Les auteurs, en utilisant le premier inhibiteur pharmacologique de ChREBP (SBI-993 inhibant son activité transcriptionnelle), ont validé le rôle de ce dernier dans le développement tumoral, et plus particulièrement dans le contrôle de la prolifération cellulaire, à l’aide d’un panel élargi de modèles de CHC. De façon importante, les auteurs démontrent que ChREBP se comporte comme un nouveau biomarqueur moléculaire capable de prédire la résistance aux thérapies systémiques anti-CHC utilisant les inhibiteurs multikinases.
En conclusion, ce travail élégant propose que le ciblage de l’activité de ChREBP, acteur crucial du métabolisme, pourrait avoir un potentiel thérapeutique prometteur en contrant notamment la résistance à la thérapie systémique au cours du traitement du CHC.
Références
- Benichou E, Seffou B, Topçu S, Renoult O, Lenoir V, Planchais J, Bonner C, Postic C, Prip-Buus C, Pecqueur C, Guilmeau S, Alves-Guerra MC, Dentin R. The transcription factor ChREBP Orchestrates liver carcinogenesis by coordinating the PI3K/AKT signaling and cancer metabolism. Nat Commun. 2024 Feb 29;15(1):1879. doi: 10.1038/s41467-024-45548-w. PMID: 38424041; PMCID: PMC10904844.
- Benhamed F, Denechaud PD, Lemoine M, Robichon C, Moldes M, Bertrand-Michel J, Ratziu V, Serfaty L, Housset C, Capeau J, Girard J, Guillou H, Postic C. The lipogenic transcription factor ChREBP dissociates hepatic steatosis from insulin resistance in mice and humans. J Clin Invest. 2012 Jun;122(6):2176-94. doi: 10.1172/JCI41636. Epub 2012 May 1. PMID: 22546860; PMCID: PMC3366390.
- Denechaud PD, Bossard P, Lobaccaro JM, Millatt L, Staels B, Girard J, Postic C. ChREBP, but not LXRs, is required for the induction of glucose-regulated genes in mouse liver. J Clin Invest. 2008 Mar;118(3):956-64. doi: 10.1172/JCI34314. PMID: 18292813; PMCID: PMC2248330.
- Dentin R, Tomas-Cobos L, Foufelle F, Leopold J, Girard J, Postic C, Ferré P. Glucose 6-phosphate, rather than xylulose 5-phosphate, is required for the activation of ChREBP in response to glucose in the liver. J Hepatol. 2012 Jan;56(1):199-209. doi: 10.1016/j.jhep.2011.07.019. Epub 2011 Aug 9. PMID: 21835137.
- Régnier M, Carbinatti T, Parlati L, Benhamed F, Postic C. The role of ChREBP in carbohydrate sensing and NAFLD development. Nat Rev Endocrinol. 2023 Jun;19(6):336-349. doi: 10.1038/s41574-023-00809-4. Epub 2023 Apr 13. PMID: 37055547.
